La historia se centra en un escuadrón de soldados de élite llamado los Black Ops, quienes tienen habilidades mejoradas gracias a la integración de implantes cibernéticos en sus cuerpos. Estos implantes les otorgan habilidades sobrehumanas, como la capacidad de correr por las paredes, saltos de gran altura y controlar una variedad de drones y robots de combate.

El jugador asume el papel de un soldado anónimo, conocido como el Operativo, que es parte de este escuadrón de élite. A lo largo del juego, se involucra en una trama llena de intriga y conspiración que abarca desde Singapur hasta Egipto.

El modo de campaña de Black Ops III es cooperativo, lo que significa que se puede jugar en línea con hasta tres jugadores adicionales. Cada jugador puede personalizar su personaje y elegir entre una variedad de armas, equipos y habilidades especiales.

Además del modo de campaña, Black Ops III presenta un modo multijugador competitivo y un modo de zombis cooperativo. El modo multijugador ofrece una variedad de modos de juego, mapas y opciones de personalización para los jugadores. El modo de zombis presenta una historia separada con su propia línea de tiempo y personajes únicos.